中国科学家《细胞》杂志发文称，不睡觉致死缘于免疫系统的过度激活，如何理解？睡眠不足对人体有何危害？

回答作者：极萨学院冷哲

说个比较魔幻的梗，我正好是在半夜没睡的时候看到了这个 paper，当时还转发了一个 @BioArt生物艺术的公号。

关于睡眠不足导致的一系列后果，其实相关研究很多，但是能把通路做的这么清晰，结果做的这么好的，张二荃实验室这篇paper就做的很好。

之前哈佛大学做过一项研究，主要是做的果蝇的，当时的研究发现剥夺睡眠导致果蝇的肠道大量的堆积 ROS，而 ROS的堆积导致了果蝇寿命的降低，同时抗 ROS，会同步的延长果蝇的寿命。这篇文章被大量的抗氧化的研究作为了研究基础，尤其是在抗氧化的保健品身上。

但同样放在小鼠身上，ROS 虽然在睡眠剥夺以后也会增加，但不会致死，所以这个研究在哺乳动物身上就不灵了，虽然长期睡眠剥夺以后小鼠也会死亡，但是跟 ROS增加并不是强关联。

这次的研究就很好的解释了哺乳类动物，比如小鼠身上，在睡眠剥夺之后发生了什么情况。

这次的研究发现，在长期剥夺小鼠的睡眠以后，小鼠血液中的炎症因子和趋化因子都会大量的快速累积，最终导致小鼠出现 MODS，也就是多器官功能障碍综合征死亡。这跟新冠诱发的哪种炎症风暴死亡是类似的情况。

而这项研究并没有停留在这个层面，比如之前也发现过剥夺睡眠会造成炎症反应增加，有一些观点认为可能是免疫系统能力下降导致外界的感染导致个体死亡。这次的研究就否认了这个观点。

在研究中做了两项实验来验证，第一个是给小鼠使用抗炎症药物，来减少炎症反应。另外一个是用了免疫缺陷体系的小鼠做同样的实验。

最终结果证实，用抗炎药物的小鼠在同样剥夺睡眠后活的会更久，同时免疫缺陷的小鼠在更长期的睡眠剥夺后都没有死亡，也就是说确认了是炎症因子过度激活了免疫系统导致 MODS 是剥夺睡眠导致死亡的最终原因。

我一个朋友在看完这篇论文后问我，是不是艾滋病患者更能熬夜，这一下子把我给问僵了……好像，有道理?

最有趣的点是，这个实验还没有停留在这里，他们又做了更深入的研究。

到底是什么因素导致了炎症因子的增加？

研究人员经过了长期的研究发现，在剥夺睡眠后，小鼠的大脑里边的前列腺素D2增加了非常多，而同时这些前列腺素D2还会通过血脑屏障进入到血液循环系统。

而正式这些从大脑中进入到血液循环里的前列腺素D2，导致了最终的免疫过度反应。研究人员为了验证这个结论，构建了全身敲除前列腺素D2合成基因的小鼠，大脑部分敲除前列腺素D2合成基因的小鼠，以及敲除了血脑屏障转运前列腺素D2受体的小鼠，发现这几种模式小鼠都可以延长在睡眠剥夺下的小鼠寿命。

这也炎症了导致小鼠的 MODS 的因子来自于大脑中过量生成的前列腺素D2。

接下来研究人员在给小鼠注射了前列腺素D2的受体激动剂后，能产生给剥夺睡眠小鼠类似的情况。而注射了前列腺素D2的受体拮抗剂后，能延长睡眠剥夺小鼠的寿命。

所以这项研究就很有意义了，不光解释了之前果蝇的那个 ROS 累积为什么在小鼠身上不灵的问题，深入的揭示了熬夜带来死亡的直接机制，甚至还找到了源头和解决方案。

如果这个研究继续做下去，做到人体临床阶段，也许前列腺素D2的受体拮抗剂，就可能成为一种熬夜后的有效降低损伤的治疗方案。当然在后续的研究中可能会有更多的研究成果出现，但这一研究无异于打开了一扇新的大门。

（疯狂暗示这些搞保健品的公司抓紧跟上了，哈哈哈哈）

回答作者：明非

谢邀

张教授团队对此的解释用了下图：

研究是在小鼠身上进行的。所以有很高的参考价值，但是我觉得小鼠这种跟人昼夜节律不太一样的动物，也有可能可能与人之间是有很大的差异的。

《细胞》的文章，一般来说与《自然》《科学》不一样，比较注重逻辑的严谨性，可读性没有《自然》、《科学》高（后两本杂志本来是科普杂志，所以一直秉承了语言的可读性、科普性）。大致的意思其实题目里面也说到了，作者自己提炼的亮点有四个^[1]：建立了小鼠睡眠剥夺的高效模型；睡眠剥夺增强了PGD2（前列腺素D2）分子流穿过BBB（血脑屏障）；睡眠剥夺诱发细胞因子和循环中性粒细胞增加；被剥夺睡眠的大脑通过PGD2/DP1轴影响外周免疫系统。

这里面很多神经生物学和免疫学的东西，我翻译的可能不太正确；看图其实比较明白，睡眠剥夺不仅仅影响了大脑，也通过大脑分泌的激素影响免疫系统；积累到一定程度的促炎细胞因子（proinflammatory cytokine）积累后，最终会攻击脏器，大致各种疾病发生。

作者比较看重的一个模型如下，通过水来阻止小鼠睡眠^[2]：

这里面比较有意思的是，睡眠剥夺组（SD）明显是没有非快动眼睡眠（NREMS）的，而正常组（Con）和轻度缺觉（缺99分钟或16%）（eCon）与正常没有多少区别。

仅从这个指标来看，也就是偶尔熬个夜或者加个班，应该对身体负担比较小，适合拖延症患者偶尔加班啊：）

故事逻辑线很清楚，我不是这个专业，也不懂数据细节。还是那句话，以上数据都是基于小鼠，所以未必完全在人身上复制。但是不管怎么样，睡眠一定是非常重要的，这个即使没有理论支持，所有人都是知道的，所以千万别老缺觉！

【示意图里面，IL-6，IL-17和CXCL1都是细胞因子，靶点其实都不只是中性粒细胞；作者解释或者说检测到三者上调，从而激活了更多的中性粒细胞，中性粒细胞过多增加，可能无差别吞噬了组织细胞，从而导致组织器官破坏，估计就是这么一个解释。】

至于睡眠的危害，引用下卫健委的吧^[3]：

最新研究表明，长期睡眠不足会加大患心脑血管疾病、抑郁症、糖尿病和肥胖的风险，损害认知功能、记忆力和免疫系统。与睡眠相关疾病有80多种。

回答作者：方可

这项研究是对小鼠引入了 一种全新的名为“Curling Prevention by Water”（CPW）的睡眠剥夺系统，该系统可以持续剥夺小鼠95%以上的睡眠，能够更有效地诱导小鼠睡眠剥夺。

借助全新的CPW系统，研究者对小鼠进行长时间睡眠剥夺时发现，发现长期睡眠剥夺可引发小鼠致命的细胞因子风暴样综合征，并导致过早死亡。

按照传统的理解，睡眠缺乏导致的免疫系统的变化是免疫功能下降，身体抗感染的能力下降，更容易受外界细菌或病毒感染。研究人员做了两项试验：一是在睡眠剥夺过程中，为小鼠提供抗细胞因子风暴药物，能够缓和睡眠剥夺导致的免疫反应并延长小鼠的存活时间。二是将野生型小鼠替换为免疫缺陷品系(M-NSG)小鼠。M-NSG小鼠并没有因为免疫力弱，而由外界病原体感染而更快地死亡。对这种小鼠进行长达一周的睡眠剥夺都不会有个体死亡。说明了不睡觉导致的死亡真正原因是免疫系统的过度激活。

研究人员发现睡眠剥夺导致的免疫反应是由PGD2 通过 ABC 转运体介导的血脑屏障外排引发全身炎症，睡眠剥夺 24 h 小鼠的脑 PGD2增加了 158%，这表明睡眠剥夺提高了脑 PGD2 的水平，并且过度生成的脑 PGD2 通过血脑屏障外排并在血液中积累。

回答作者：岳文昌医生

如原论文^[1]所述，睡眠广泛参与人体内诸多的生理机制和过程，人的一生约有三分之一时间在睡眠中度过。因此，睡眠也对各类生命所需的活动有重要影响。睡眠不足对神经的正常功能、全身的免疫调节和代谢活动都会产生广泛影响。在许多动物模型中，可以观察到长时间的睡眠剥夺会引起动物死亡，例如小鼠、大鼠和犬。这可能通过多种机制起作用，例如，免疫功能异常，容易出现感染和慢性炎症性疾病；对中枢神经系统内物质无法正常清除、产生对健康不利的细胞因子；以及氧化应激等。而这一研究主要探索了在睡眠剥夺对动物免疫功能的影响。

通过一系列动物实验，研究显示，睡眠剥夺增加了脑内前列腺素prostaglandin D2(PGD2) 的水平，这一物质外流会最终引起血液中中性粒细胞水平的增加和全身的类似细胞因子释放综合征的症状，造成全身各器官严重的损害。这无疑对健康有不利影响。

在人体层面，睡眠不足当然也会引起非常广泛的不良影响。由于如前所述，睡眠剥夺造成健康损害的机制很多，对全身各个器官系统的正常工作都很不利。在现有的观察中，人们已经观察到睡眠不足对多个器官系统的影响了^{[2][3][4][5][6]}，如：

• 内分泌和代谢疾病：血糖异常/糖尿病、肥胖
• 心血管疾病：高血压、冠心病、脑卒中等
• 神经系统：认知功能下降、焦虑抑郁、记忆损害
• 自身免疫病、感染等
• 生殖系统功能损害

因此，对于目前研究的一般结论，结合近期流行的公共卫生问题（呼吸系统的多种病原体感染），结合这篇文章的意义，对一般人群的最大的提示作用，就是睡眠不足会影响人体的免疫功能。而免疫系统功能的异常和损害，可能会直接使免疫系统破坏人体自身的器官。当然，睡眠不足也可能增加感染外界病原体的几率。

因此，如果发现在白天的日常活动时总是频繁感到困倦，就需要关心是否睡足的问题了。

回答作者：

睡眠对人的重要性不言而喻。很多人知道睡眠不好对人体有害，但是如果长时间睡眠剥夺，其伤害可能远超你想象。

这项研究调查了长时间睡眠剥夺对哺乳动物的影响，与2023年11月27日发表于《Cell》，作者是来自北京生命科研所的张二荃教授。

研究人员开发了一种新的剥夺小鼠睡眠的方法，这种方法比以往常用的技术手段更为高效，也就是你可以理解为这种方法能够最大限度的剥夺小鼠睡眠。

他们用这种方法连续四天剥夺小鼠的快速眼动期睡眠（REMS）和非快速眼动期睡眠（NREMS），发现睡眠剥夺导可以致严重的炎症反应，仅仅几天的时间就会导致大约80％的小鼠死亡。这种炎症不是我们常说的局部发炎，或者简单的发热那么简单。这种是致死性的全身炎症反应，也就是我们常说的炎症风暴。

不过话说回来，即便不是睡眠剥夺导致的全身炎症反应，就是其他任何原因导致的全身炎症反应都有较高的死亡率，比如感染、羊水栓塞、烧伤以及严重的过敏等。因为全身炎症反应如果不及时处理，下一步就是全身多脏器功能衰竭。

本研究最关键的其实是去解释和研究睡眠剥夺为何导致了全身炎症反应。

他们的研究表明睡眠剥夺会导致大脑中前列腺素D2（PGD2）水平升高，从而导致外周循环中嗜中性粒细胞的积累和炎症风暴的发生，进而出现小鼠的多脏器功能衰竭。

他们通过使用免疫缺陷小鼠或者干扰PGD2/DP1轴的功能，都减少了睡眠剥夺小鼠的死亡率，这也验证了他们的结论。

虽然在人体中并不太可能出现这种极端的情况，但是他们通过研究极端的情况，阐明了一种睡眠剥夺对人体周围组织器官影响的机制。

通过他们的研究我们也能将研究结果推理到人体，长时间的熬夜或者睡眠缺乏的人，会导致大脑某些区域的功能异常，进而导致全身周围的器官均收到影响。

同样的道理，大家也能够从这篇文章中能够理解睡眠障碍和熬夜的危害，比如衰老、疲劳、虚弱以及癌症等。

所以还是那句话，不雅熬夜！